Um empresário doa U$200 milhões para um projeto especial para ajudar a combater a doença de Alzheimer. Como parte deste projeto, a médica e bióloga Susan McAlester, descobre uma maneira de ampliar o cérebro de tubarões geneticamente, de modo que as enzimas da doença morrem. No entanto, os indivíduos tornam-se tubarões super inteligentes.
O laboratório submarino Aquática, usado para guardar aviões da Segunda Guerra Mundial, agora é base para uma avançada pesquisa envolvendo a Dr.Suzan McAlester (Saffron Burrows), que cria tubarões da espécie Mako. Segundo a doutora, uma proteína no cérebro dos tubarões pode curar milhares de pessoas do Mal de Alzheimer. Junto com ela, o mergulhador Carter Blake (Thomas Jane), seu colega Scoggs (Michael Rapaport), o cozinheiro Preacher (LL Cool J) e os cientistas Janice Higgins (Jacqueline Mckenzie) e Jim Withlock (Stellan Skarsgård). Só que para obter a cura, ela viola leis de ética e modifica o DNA dos tubarões, deixando-os maiores e inteligentes o bastante para se revoltar. Uma tempestade tropical atinge o Aquatica, e graças ao acidente com um helicóptero, o lugar explode, e começa a afundar. A luta começa, quando os sobreviventes precisam encontrar uma saída e fugir antes que o lugar afunde. E como se não bastasse, os três tubarões de teste escapam e começam a persegui-los, agora mais inteligentes e perigosos. A essa altura, se afogar seria a melhor saída.
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